Nghiên cứu khoa học

NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN THỰC TRẠNG RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU VÀ NGUY CƠ XUẤT HUYẾT DO QUÁ LIỀU CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K

 

            Chu Dũng Sĩ ^1,2, Trần Thị Minh ²

⁽¹⁾Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng – Vĩnh Bảo.

⁽²⁾Bộ môn Nội, Học viện Y Dược Học CT Việt Nam.

TÓM TẮT:

Mục tiêu: Nghiên cứu 79 trường hợp người bệnh có tình trạng rối loạn đông máu khi đang điều trị bệnh với thuốc chống đông kháng vitamin K được phát hiện tại tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng – Vĩnh Bảo, Việt Nam trong thời gian từ 2/2021 – 11/2022. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: NC thuần tập mô tả, tiến cứu. Những người bệnh đang được điều trị bằng thuốc chống đông kháng vitamin K có chỉ số xét nghiệm INR vượt ngưỡng yêu cầu ở những người bệnh tuân thủ liều dùng và có thời điểm XN INR định kỳ 4 tuần/lần. Kết quả: Nhóm nghiên cứu có độ tuổi trung bình là 65.65 ± 12.17 [33:85], đa số thuộc nhóm cao tuổi (73.4%). Tỉ lệ Nam giới (36.7%) thấp hơn so với nữ giới (63.3%) nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0.05). Người bệnh có biểu hiện xuất huyết chiếm 22.8%. Chỉ số INR có giá trị trung bình là 5.88 ± 3.0 [3.02 – 23.95]. Nhóm có mức độ INR > 5 (chiếm 51.9%) và nhóm có mức độ INR ≤5 (chiếm 48.1%) có tỉ lệ tương đương nhau. Trong nhóm rối loạn đông máu, nhóm có chỉ số INR >5 có nguy cơ gây xuất huyết chảy máu cao hơn nhóm có chỉ số INR < 5 (p < 0.0001). Người bệnh sử dụng CoEnzym Q10 và dinh dưỡng rau xanh thuộc họ cải (turnip green) khá hay gặp (chiếm 31.6% và 35.4%) có thể ảnh hưởng rối loạn đông máu và đều gây tăng nguy cơ xuất huyết chảy máu với tỉ suất chênh OR lần lượt là 5.28 (CI: 1.72-16.17, với p = 0.003) (< 0.001) và 2.99 (CI: 1.01-8.80, với p = 0.042) có ý nghĩa thống kê. Sử dụng thuốc kháng vitamin K trên nền những người bệnh có nhiều bệnh lý nền phức tạp đi kèm, đặc biệt ở những người có kèm theo bệnh lý suy thận và bệnh lý cơ xương khớp dễ bị quá liều chống đông và dễ có nguy cơ xuất huyết với tỉ suất chênh OR lần lượt là 3.64 (CI: 1.17-11.32) với p = 0.027) và 3.52 (CI: 1.19-10.47 với p = 0.022) có ý nghĩa thống kê. Kết luận: Nhóm nghiên cứu có rối loạn đông máu chủ yếu gặp ở nhóm cao tuổi. Nhóm nam giới gặp ít hơn so với nhóm nữ nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Người bệnh có triệu chứng xuất huyết chảy máu chiếm 22.8%. Không có sự khác biệt giữa 2 nhóm có chỉ số INR > 5 và nhóm có chỉ số INR ≤ 5 với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p< 0.0001). Nhóm người bệnh sử dụng Coenzym Q10 và rau xanh họ rau cải chiếm khá phổ biến ở nhóm có rối loạn đông máu khi dùng thuốc kháng vitamin k. Những người bệnh sử dụng thuốc kháng vitamin k trên nền có kèm bệnh lý suy thận hoặc bệnh lý viêm cơ khớp kèm theo có nguy cơ gây xuất huyết chảy máu cao hơn, có ý nghĩa thống kê.

Từ khóa: Yếu tố nguy cơ, INR, rối loạn đông máu, xuất huyết chảy máu.

SUMMARY:

 

Research affects of factors on coagulation disorders and risk of bleeding complication of over anti-coagulation with Anti-Vitamin K

 

Chu Dung Si  1,2, Tran Thi Minh 2

(1) Hai Phong – Vinh Bao International General Hospital.

(2)Modern Internal department, Vietnam University of Traditional Medicine and Pharmacy.

 

Objectives: Research effects of factors on 79 patients in over-anticoagulation with anti-vitamin k at Hai Phong – Vinh Bao International General Hospital. Methods: Description and Salvation study. In our tertiary care anticoagulation hospital patients with a INR testing index of more than over anticoagulation with vitamin k and chek INR with every 4 weeks. Results: The average research have age is 65.65 ± 12.17 years [33:85], all most of the elderly group (73.4%). The men group (36.7%) are lower than women group (63.3%) but there is no statistical difference (p > 0.05). Patients with hemorrahage signs account for 22.8%. The INR testing index has an average value is 5.88 ± 3.0 [3.02 – 23.95]. The group of INR> 5 level (51.9%) and the group of INR ≤5 level (48.1%) have the same ratio.  The group of INR> 5 level is a higher risk of bleeding than the group of INR ≤5 level (p <0.0001). Patients using coenzyme Q10 and green vegetable nutrition (Turnip Green) are quite common (accounting for 31.6% and 35.4%), its affect to coagulation with vitamin K and the cause of increased risk of bleeding with the rate of the difference is 5.28 (CI: 1.72-16.17, with P = 0.003) (<0.001) and 2.99 (CI: 1.01-8.80, with P = 0.042) of statistical significance. Patients using anti-vitamin K drugs on the background of patient with many complicated conditions are easily at risk of bleeding, especially in patients with renal impairment and musculoskeletal pathology are the cause of increased risk of bleeding with the rate of the difference is 3.64 (CI: 1.17-11.32) with P = 0.027) and 3.52 (CI: 1.19-10.47 with P = 0.022) of statistical significance. Conclusion: All most patients in over-anticoagulation are elderly group. The men group are lower than women group but there is no statistical difference. Patients with hemorrahage signs account for 22.8%. It have no difference between the group of INR> 5 level and the group of INR ≤5 level.  The group of INR> 5 level is a higher risk of bleeding than the group of INR ≤5 level, it’s statistical significance (p <0.0001). Patients using coenzyme Q10 and green vegetable nutrition are quite common, its affect to coagulation and the cause of increased risk of bleeding. Patients using anti-vitamin K drugs on the patients with renal impairment and musculoskeletal pathology are the cause of increased risk of bleeding, it’s statistical significance.

Keywords: risk factors, INR, coagulation disorders, bleeding

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. ĐẶT VẤN ĐỀ:

Rối loạn đông máu ở những người bệnh có sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K (thuốc kháng vitamin K là những dẫn xuất coumarin, gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và ethylbiscoumacetate) khi điều trị người bệnh mắc các bệnh lý rung nhĩ, van tim nhân tạo, giãn nhĩ trái nặng,…có thể xảy ra biến chứng [1], [2], [3]. Khi xảy ra biến chứng, nó là một cấp cứu nội khoa chiếm khoảng 11% các trường hợp [4] hoặc hơn [2], [3]. Nhiều trường hợp đến muộn hoặc phát hiện muộn có thể dẫn đến mất máu nặng, huyết động không ổn định, sốc mất máu, thậm chí là đột quỵ do xuất huyết [5], [6] đòi hỏi vừa hồi sức, can thiệp và/hoặc phẫu thuật cấp cứu [3], [4], [7], [8].

Những năm gần đây, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng – Vĩnh Bảo, Việt Nam đã đi vào hoạt động và đã nhanh chóng khám chữa bệnh phục vụ nhân dân trong cộng đồng đến từ nhiều khu vực trong nước và quốc tế, số lượng người bệnh đến khám chữa bệnh ngày một tăng bao gồm cả các chuyên khoa sâu cũng là nhờ có đội ngũ y tế chuyên gia khám chữa bệnh, trong đó có lĩnh vực cấp cứu, nội khoa, Tim mạch. Thời gian qua, đã có nhiều trường hợp đến khám chữa bệnh trong tình trạng rối loạn đông máu phải xử trí cấp cứu kịp thời, trong đó chiếm phần lớn ở những người bệnh dùng thuốc chống đông kháng vitamin k và xuất phát từ nhiều nguyên nhân hay những yếu tố tác động khác nhau dẫn đến tình trạng rối loạn đông máu. Thuốc chống đông kháng Vitamin K là thuốc điều trị trên Bệnh lý tim mạch có gây tắc mạch nhằm dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch do rung nhĩ, bệnh van hai là, van tim nhân tạo, dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch, nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật khớp háng [8], [10]; Tuy nhiên đi đôi với việc có lợi ích như vậy thì sử dụng thuốc chống đông cũng thường hay có tác dụng phụ trong đó có rối loạn đông máu mà biểu hiện hay gặp nhất là biến chứng chảy máu, biểu hiện chảy máu có thể xảy ra trên khắp cơ thể như hệ thần kinh trung ương, các chi, các phủ tạng, trong ổ bụng, trong nhãn cầu, dưới da…Đôi khi xảy ra tiêu chảy, đau khớp riêng lẻ. Một số trường hợp xảy ra dấu hiệu viêm mạch máu, tổn thương gan, rụng tóc, hoại tử da khu trú, mần ngứa da dị ứng [2], [11], [12], [13]…Trên thế giới và Việt nam cũng đã có một số nghiên cứu về chủ đề này, nhưng để nghiên cứu sâu riêng về những yếu tố ảnh hưởng đến rối loạn đông máu thì còn khá ít nghiên cứu và vẫn còn nhiều ẩn số lớn liên quan quá trình rối loạn đông máu mà thế giới còn bỏ ngỏ [2], [11], [12], [13], [14]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu chính là “Nghiên cứu những yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng rối loạn đông máu do dùng thuốc chống đông kháng vitamin K để điều trị bệnh’’.

2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

2.1. Đối tượng nghiên cứu:

Nghiên cứu 79 trường hợp người bệnh có tình trạng rối loạn đông máu khi đến khám chữa bệnh ngoại trú tại tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng – Vĩnh Bảo, Việt Nam trong thời gian từ 2/2021 – 11/2022.

Những người bệnh đang được điều trị bằng thuốc chống đông kháng vitamin K có chỉ số xét nghiệm INR vượt ngưỡng yêu cầu được đánh giá thông qua xét nghiệm INR với khoảng cần đạt thông thường là 2.5-3,5 đối với những người bệnh mang van tim nhân tạo cơ học, và 2-3 trong những trường hợp còn lại. Những người bệnh tuân thủ liều dùng và cớ thời điểm xét nghiệm INR định kỳ 4 tuần/lần. Khi dùng quá liều thuốc chống đông (INR > 3.5 đối với người bệnh có van tim nhân tạo và INR > 3.0 ở những trường hợp còn lại) có thể gây ra chảy máu hoặc liều quá thấp không phát huy tác dụng có thể gây huyết khối [3], [4], [9].

2.2. Phương pháp nghiên cứu:

NC thuần tập mô tả, tiến cứu. Nghiên cứu những người bệnh có tình trạng rối loạn đông máu đến khám chữa bệnh tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng – Vĩnh Bảo, Việt Nam.

Tất cả các số liệu thu được xử lý trên máy tính theo phần mềm IBM SPSS 23.0. Sử dụng phân tích tỷ suất chênh OR (OR: Tỷ suất chênh – là sự so sánh odds của kết quả giữa một nhóm tiếp xúc và nhóm tiếp xúc thứ hai) với khoảng tin cậy 95% (95% CI). Mức ý nghĩa thống kê < 0,05 được sử dụng để đánh giá mối liên quan có ý nghĩa trong thống kê có phân tích.

• Nếu OR > 1 thì yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng mắc bệnh so với khả năng không mắc bệnh
• Nếu OR = 1 thì không có mối liên hệ nào giữa yếu tố nguy cơ và khả năng mắc bệnh
• Nếu OR < 1 thì yếu tố nguy cơ có thể làm giảm khả năng mắc bệnh so với khả năng không mắc bệnh [3], [4], [11].

3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN:

3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Bảng 1: Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Đặc điểm	Giá trị trung bình (tỉ lệ%)
Giới tính	Nam:	29/79 nam (36.7%)
	Nữ:	50/79 nữ (63.3%)
Tuổi (năm):	65.65 ±12.62 [33-85]
Phân nhóm tuổi: Nhóm trẻ và nhóm cao tuổi	Nhóm trẻ tuổi (=<60 tuổi):	21 (26.6%)
	Nhóm cao tuổi (>60 tuổi):	58 (73.4%)
Phân 3 nhóm tuổi (năm):	Nhóm trẻ (< 40 tuổi):	2/79 (2,5%)
	Nhóm trung niên (40-60 tuổi):	19/79 (24.1%)
	Nhóm cao tuổi (>60 tuổi):	58/79 (73.4%)
BMI	23.19 ± 3.51 [17-28]
Mức độ béo phì	Béo phì	30/79 (38%)
	Không béo phì	49/79 (62%)
Giá trị INR	5.88 ±  3.0	3.02 – 23.95
Mức độ INR	≤ 5	38/79 (48.1%)
	> 5,0	41/79 (51.9%)
Biểu hiện Xuất huyết chảy máu	18	18/79 (22.9%)
	Nhóm có chỉ số INR >5: 17	17/18 (94.44%)
	Nhóm có chỉ số INR ≤5: 1	1/18 (5.56%)
	P = 0.0001

 

Độ tuổi trung bình của các đối tượng nghiên cứu là 65.65 ± 12.17, người bệnh lớn nhất là 85 tuổi, người bệnh nhỏ nhất là 33 tuổi; Nhóm trẻ tuổi chiếm 21/79 (26.6%) và nhóm lớn tuổi chiếm 68/79 (73.4%); trong đó nhóm trẻ chiếm 2/79 (2.5%), nhóm trung niên chiếm 19/79 (24.1%) và đa số hay gặp ở nhóm người bệnh cao tuổi chiếm 58/79 (73.4%). Như vậy phần lớn người bệnh trong nhóm nghiên cứu thuộc nhóm cao tuổi. Đặc điểm về tuổi của những người bệnh này cũng khá phù hợp với nghiên cứu của các tác giả khác, phần lớn rơi vào nhóm người cao tuổi mặc dù độ tuổi trung bình ở nhiều nghiên cứu có độ tuổi trung bình là cao hơn nghiên cứu chúng tôi, phần lớn những quốc gia này có tuổi thọ trung bình cao hơn so với Việt Nam [7], [13], [14]. Nam giới chiếm 29/79 chiếm (36.7%), nữ giới chiếm 50/79 chiếm 63.3%. Nghiên cứu có tỷ lệ nữ giới khá cao nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Nghiên cứu của Gualtiero P và cộng sự (1996) cho thấy tỉ lệ nam và nữ giới gần tương đương (nữ giới chiếm 43% trong khi nam giới chiếm tỉ lệ cao hơn là 57%) [3], Connolly S và cộng sự cũng cho thấy tỉ lệ nam cao hơn nữ nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa [7].

Chỉ số INR có giá trị trung bình là 5.88 ± 3.0 [3.02 – 23.95]. Nhóm có mức độ INR > 5 chiếm tỷ lệ 41/79 (51.9%), còn nhóm có mức độ INR ≤5 chiếm 38/79 (48.1%) cho thấy tỷ lệ người bệnh bị rối loạn đông máu được phát hiện với mức độ INR ở ngưỡng nguy cơ cao và nguy cơ thấp là tương đương (p< 0.0001). Hầu hết số người bệnh có dấu hiệu xuất huyết đều nằm trong nhóm có chỉ số INR > 5, trong khi cũng ghi nhận 1 trường hợp xuất huyết chảy máu nằm trong nhóm INR ≤ 5 (p< 0.0001). Trường hợp xuất huyết với chỉ số INR trong nhóm có chỉ số INR ≤5 với INR = 4.82 với biểu hiện xuất huyết dưới da vị trí đầu các ngón chân gặp trong tình huống người bệnh Suy tim rung nhĩ-tăng huyết áp-suy thận-nhồi máu não cũ-hẹp hở vừa van hai lá-Hở van động mạch chủ 2/4, Hở van ba lá nhiều đang dùng thuốc chống đông kháng Vitamin K có sử dụng thực phẩm rau xanh họ cải trong vòng 1 tuần dẫn đến rối loạn đông máu và đã được chúng tôi xử trí kịp thời khi người bệnh đến khám chữa bệnh tại bệnh viện; Vì vậy cần phải xử trí và quản lý tốt người bệnh khi phát hiện INR > 5, nhưng với những người bệnh rối loạn đông máu nhưng có chỉ số chưa quá cao trong nhóm INR ≤ 5 thì cũng cần theo dõi đánh giá tình trạng lâm sàng để xử trí kịp thời khi có dấu hiệu xuất huyết chảy máu [8], [9].

Các nguyên nhân sinh lý bệnh của việc tăng nguy cơ biến cố xuất huyết là do nhiều yếu tố [2]. Chúng có thể là hậu quả trực tiếp của rối loạn chức năng tiểu cầu liên quan đến Ure huyết hoặc suy giảm kết dính và kết tập tiểu cầu; suy yếu kích hoạt thụ thể glycoprotein IIb hoặc IIIa tiểu cầu và liên kết với glycoprotein sau đó [4], [9]. Vitamin K là một nhóm các vitamin hòa tan trong chất béo, giống nhau về cấu trúc và có vai trò quan trọng trong quá trình điều chỉnh sự đông đặc của máu, cần thiết cho sự hỗ trợ đông máu. Chức năng của vitamin K như một Coenzym cho carboxylase phụ thuộc vào vitamin K, một loại enzyme cần thiết để tổng hợp các protein liên quan đến quá trình cầm máu (đông máu) và chuyển hóa xương, và các chức năng sinh lý đa dạng khác. Prothrombin (yếu tố đông máu II) là một protein phụ thuộc vitamin K trong huyết tương tham gia trực tiếp vào quá trình đông máu. Vì vậy, những người bệnh đang dùng các loại thuốc chống đông máu này cần duy trì lượng vitamin K hấp thụ nhất quán để tránh hiện tượng biến loạn đông máu [3], [4], [8].

Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ và bệnh lý kèm theo

 

STT	Các bệnh lý đi kèm	N (%)
Phân bố theo lý do vào viện
1	Chảy máu chân răng	4 (5.1%)
2	Xuất huyết dưới kết mạc	1 (1.3%)
3	Xuất huyết dưới da	11 (13.9%)
4	Xuất huyết tiêu hóa	2 (2.5%)
5	Sưng đau khớp	11 (13.9%)
6	Đau ngực	8 (10.1%)
7	Cơn hồi hộp trống ngực	10 (12.7%)
8	Cơn nhịp tim nhanh	5 (6.3%)
9	Khó thở	14 (17.7%)
10	Mệt mỏi/suy nhược	6 (7.6%)
11	Buồn nôn, nôn	4 (5.1%)
12	Cơn choáng, chóng mặt	3 (3.8%)
Phân bố theo Bệnh chính:
1	Rung nhĩ	36 (45.6%)
2	Bệnh lý van tim đã phẫu thuật	35 (44.3%)
3	Bệnh lý van tim chưa phẫu thuật	8 (10.1%)
Các bệnh lý đi kèm:
1	Tăng Huyết áp	40 (50.6%)
2	Đái tháo đường	8 (10.1%)
3	Suy tim	46 (58.2%)
4	Suy Thận	19 (24.1%)
5	Rung nhĩ	44 (55.7%)
6	Bệnh lý van tim đã FT	24 (30.4%
7	Bệnh lý van tim chưa FT	33 (41.8%)
8	Nhồi máu não	14 (17.7%)
9	Bệnh tim thiếu máu cục bộ	40 (50.6%)
10	Sten ĐMV	11 (13.9%)
11	Nhồi máu cơ tim cũ	3 (3.8%)
12	Basedow	7 (8.9%)
13	Suy giáp	5 (6.3%)
14	Cơ xương khớp có Sưng đau các khớp	26 (32.9%)
15	Viêm dạ dày	18 (22.8%)
Thực phẩm dinh dưỡng và thuốc đang điều trị
1	CoEnZym Q10	25 (31.6%)
2	Rau họ bắp cải	28 (35.4%)
3	Thuốc RLLPM	54 (68.4%)
4	Thuốc cường giáp	4 (5.1%)
5	Thuốc Amiodarone	11 (13.9%)
6	Thuốc chẹn Beta	65 (82.3%)
7	Prednisone	2 (2.5%)
8	NSAID	6 (7.6%)
9	Hút thuốc lá	18 (22.8%)
10	Alcohol	5 (6.1%)

 

Kết quả Bảng 2 cho thấy lý do vào viện hay gặp nhất là cơn khó thở chiếm 14/79 (chiếm 17.7%), khá hay gặp là dấu hiệu xuất huyết dưới da (13.9%) và sưng đau các khớp (13.9%), cũng hay gặp triệu chứng những cơn hồi hộp trống ngực (12.7%) hay đau ngực (10.1%), ngoài ra có thể gặp dấu hiệu suy nhược/mệt mỏi (7.6%), buồn nôn, nôn (5.1%), cơn choáng, chóng mặt (3.8%), chảy máu chân răng (5.1%), khá hiếm gặp các dấu hiệu xuất huyết tiêu hóa (2.5%), xuất huyết dưới kết mạc mắt (1.3%). Nghiên cứu của chúng tôi chưa gặp trường hợp nào xuất huyết não tuy nhiên khi có hiện tượng xuất huyết dưới kết mạc mắt cũng gợi ý cảnh báo nguy cơ cao xuất huyết não do cấu trúc các động mạch não và cấu trúc mạch máu ở mắt có sự tương đồng. Thống kê của Connoly SJ và cộng sự (2009) đã cho thấy mức độ biến chứng nguy hiểm khi tỉ lệ đột quỵ xuất huyết xảy ra 3.36% và tỉ lệ tử vong là 4.13% mỗi năm ở nhóm sử dụng warfarin [7].

Tỷ lệ những người bệnh có các triệu chứng xuất huyết là 18/79 chiếm 22.8%, trong đó biến chứng xuất huyết nặng chiếm 6/79 trường hợp (7.6%). Nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ xuất huyết nhiều hơn nghiên cứu của một số tác giả khác như nghiên cứu của Sabine Eichinger năm 2016 tại Austria có tỉ lệ xuất huyết khoảng 11% [4]; Kết quả nghiên cứu chúng tôi có tỉ lệ này cao hơn là do người bệnh có thói quen vùng miền sử dụng một số loại thực phẩm chức năng có chứa hoạt chất (Coenzym Q10) và thực phẩm dinh dưỡng (nhóm rau xanh họ cải) dễ gây ra rối loạn động máu; Mặc dù vậy, nhiên cứu của Karen EG (2004) thống kê cho thấy tỉ lệ xuất huyết chảy máu có thể chiếm lên đến khoảng 10% nhưng có tới 25% người bệnh có khả năng bị chảy máu ít nhất 1 lần mỗi năm [8]. Biểu hiện triệu chứng xuất huyết với biểu hiện chủ yếu là xuất huyết dưới da chiếm 11/79 (13.9%), xuất huyết chảy máu chân răng chiếm 4/79 (5.1%) có một trường hợp kèm chảy máu mũi do xuất huyết nút tiểu cầu, xuất huyết dưới kết mạc xảy ra một trường hợp chiếm 1/79 trường hợp (1.3%) và có 2/79 (2.5%) trường hợp có xuất huyết tiêu hóa. Trong 2 trường hợp xuất huyết tiêu hóa cao có 1 trường hợp người bệnh 85 tuổi vào viện với triệu chứng choáng ngất mệt thỉu, huyết áp tụt và đi ngoài phân đen do xuất huyết dạ dày nặng được xử trí cấp cứu; Đối với trường hợp này do người bệnh dùng thuốc kháng vitamin K quá liều trên nền Viêm dạ dày; mặc dù với trường hợp này có chỉ số INR không quá cao (INR = 6.82) nhưng có triệu trứng xuất huyết đường tiêu hóa cao thì ngoài việc xử trí cấp cứu xuất huyết tiêu hóa cao do tình trạng viêm loét dạ dày – hành tá tràng với phác đồ PPI tiêm tĩnh mạch bolus 80 mg, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 8mg/giờ trong 72 giờ, đồng thời truyền máu, huyết tương tươi đông lạnh do mất máu nặng, thở oxy kính mũi, bên cạnh đó chúng tôi còn phải đồng thời xử trí yếu tố đả kích gây rối loạn đông máu nặng bằng cách tiêm ngay đường tĩnh mạch một liều thuốc 10 mg Vitamin K1 và 12h sau nhắc lại một liều tiêm 10mg vitamin k sau 12h nhằm đảo ngược tình trạng đông máu, người bệnh sớm được ổn định [2] [3]. Trường hợp có chỉ số INR cao nhất trong nghiên cứu này là INR = 23.95 gặp ở người bệnh Nam 62 tuổi có tình trạng Suy tim, Rung nhĩ, Tăng Huyết áp, Hẹp Hai lá, Hở Hai lá (3/4), Hở van ĐM Chủ ¼; Gần đây người bệnh có sử dụng thực phẩm chức năng có chứa thành phần Co Q10 và vào viện vì có biểu hiện xuất huyết dưới da nhiều vị trí kèm có xuất huyết chảy máu ở mũi, người bệnh đã được nhét meche mũi trước để cầm máu, xử trí cấp cứu hồi sức và sử dụng Vitamin K đường tĩnh mạch điều trị xử trí quá liều chống đông, sau xử trí tình trạng rối loạn đông máu người bệnh đã được ổn định [3] [9]. Về nguyên tắc xử trí quá liều chống đông kháng vitamin K, nếu có dấu hiệu xuất huyết chảy máu với chỉ số INR tăng bất kỳ với trị số nào thì phải ngừng Warfarin ngay kèm tiêm tĩnh mạch 10 mg vitamin K1, có thể tiêm lại vitamin K1 sau 12h. Truyền máu, truyền huyết tương tươi đông lạnh tùy theo tình trạng lâm sàng. Những trường hợp có rối loạn đông máu nhưng chưa có dấu hiệu xuất huyết chảy máu, tùy theo mức độ của chỉ số INR mà chúng tôi xử trí khác nhau: Với trường hợp có INR < 5 thì có thể giảm liều warfarin hoặc ngừng 1 liều warfarin và chỉnh liều; Với chỉ số 5 < INR < 9 thường cho ngừng 2 liều warfarin rồi xét nghiệm lại và chỉnh liều tiếp; Với chỉ số INR > 9 nhưng không xuất huyết thì thường cho ngừng warfarin kèm dùng 1 liều 10mg vitamin K1 sau đó đánh giá lại và chỉnh liều [3] [9]. Tất cả các trường hợp rối loạn đông máu nhất là những là những biến cố xuất huyết chảy máu đều được chúng tôi xử trí nhanh chóng kịp thời ổn định tình trạng quá liều thuốc chống đông đưa INR về bình thường, phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng cũng như mức độ chảy máu để lựa chọn thời điểm sử dụng lại thuốc kháng Vitamin K hoặc các thuốc chống đông khác nhằm đảm bảo an toàn và điều trị ổn định. Khi chỉ số INR ổn định, tiếp tục được theo dõi định kỳ 4 tuần/lần.

Bệnh lý chính để chỉ định phải dùng thuốc chống đông kháng vitamin K chủ yếu là bệnh lý rung nhĩ, cuồng nhĩ chiếm 45.6% và bệnh lý van tim đã phẫu thuật thay van tim cơ học cũng chiếm tỷ lệ tương đương 44.3%, còn lại là nhóm bệnh lý van tim nhưng chưa phẫu thuật van tim chiếm 10.1% [3] [8]. Nghiên cứu chúng tôi có tỷ lệ gặp người bệnh rung nhĩ và bệnh lý van tim cao hơn một số nghiên cứu khác như Karn EG và cộng sự gặp 35% người bệnh rung nhĩ và 20% người bệnh có bệnh lý van tim đã phẫu thuật [10].

Bệnh lý nền kèm theo ở những người bệnh này có bệnh lý bệnh suy tim hoặc suy tim cải thiện chức năng là hay gặp nhiều nhất trong nhóm nghiên cứu chiếm 58.2%, rung cuồng nhĩ chiếm 55.7%, tăng huyết áp chiếm 40/79 (50.6%), sau đó là nhóm tiểu đường chiếm 10.1%, suy thận chiếm 24.1%, bệnh van tim đã thay van cơ học chiếm 30.4%, nhóm bệnh van tim nhưng chưa phẫu thuật chiếm 39/79 (41.8%), nhóm người bệnh có nhồi máu não chiếm 17.7%, Bệnh tim thiếu máu cục bộ chiếm 50.6%, sten động mạch vành chiếm 13.9%, nhồi máu cơ tim chiếm 3.8%, basedow chiếm 8.9%, suy giáp chiếm 6.3% và viêm dạ dày kèm theo chiếm 18/79 (22.8%). Tỷ lệ người bệnh vào viện với biểu hiện sưng đau các khớp chiếm tỷ lệ 32.9%. Ghi nhận việc sử dụng thuốc kháng vitamin K có gặp tác dụng phụ là đau, sưng hay khó chịu ở vùng cơ [16].

Tỷ lệ NB sử dụng CoEnzym Q10 chiếm 25/79 (31.6%) và số không sử dụng chiếm 54/79 (68.4%). Điều này chứng tỏ việc xuất hiện tình trạng rối loạn đông máu khá hay gặp ở những người bệnh đang được điều trị bằng thuốc chống đông có sử dụng thực phẩm chức năng có chứa hoạt chất coenzyme Q10 [16], [17].

Tỷ lệ NB sử dụng thực phẩm rau thuộc họ cải (turnip green) chiếm 28/79 (35.4%) và không sử dụng ra họ cải chiếm 51/79 (64.6%), đây là nhóm thực phẩm có rất nhiều vitamin K, trong đó chủ yếu là rau cải bắp, bông cải xanh, rau Diếp. Chứng tỏ ở những người bệnh đang sử dụng thuốc chống đông có rối loạn đông máu với chỉ số INR cao khá hay gặp ở ở người bệnh có thói quen ăn thức ăn nhóm rau xanh như rau họ cải…

 

3.2. Những yếu tố liên quan tình trạng rối loạn đông máu ở người bệnh đang sử dụng thuốc kháng vitamin K

 

Bảng 3: Phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ chảy máu

 

STT	Các yếu tố nguy cơ:	Tỉ suất chênh OR	95% CI	p
1	Giới	2.05	0.71-5.96	0.146
2	Tuổi (>60 tuổi)	0.276	0.06-1.32	0.078
4	CoEnZym Q10	5.276	1.72-16.17	0.003
5	Rau họ bắp cải	2.99	1.01-8.80	0.042
6	Thuốc RLLPM	2.82	0.74-10.83	0.100
7	Thuốc cường giáp	1.14	0.11-11.65	0.653
8	Thuốc Amiodarone	1.33	0.31-5.62	0.481
9	Thuốc chẹn Beta	1.10	0.27-4.47	0.602
10	Prednisone	3.53	0.21-59.43	0.406
11	NSAID	3.87	0.71-21.12	0.128
12	BMI	1.91	0.66-5.52	0.178
13	Hút thuốc lá	2.89	0.92-9.14	0.066
14	Alcohol	2.417	0.38-15.7	0.319

Kết quả ở Bảng 3 cho thấy các yếu tố nguy cơ về giới (nữ), thừa cân béo phì, hút thuốc là và sử dụng rượu hoặc dùng những nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu, thuốc điều trị bệnh lý cường giáp, các thuốc rối loạn nhịp tim như Amiodarone, chẹn Beta giao cảm, thuốc điều trị chống viêm (prednisone, NSAIDS) có nguy cơ làm tăng khả năng nguy cơ xuất huyết (OR > 1) nhưng chưa thực sự có ý nghĩa thống kê trên cỡ mẫu nghiên cứu này (p > 0.05), có lẽ cần nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn nữa cho những yếu tố nguy cơ này.

Tuy nhiên, việc sử dụng thực phẩm chức năng mà có chứa thành phần Coenzym Q10 và dinh dưỡng rau xanh thuộc họ cải thì ngoài việc chiếm tỉ lệ khá phổ biến ở những người bệnh có rối loạn đông máu còn cho thấy có nguy cơ làm tăng nguy cơ xuất huyết với tỉ suất chênh OR lần lượt là 5.28 và 2.99 đều có ý nghĩa thống kê với p < 0.05. Điều này chứng tỏ thực sự có mối liên quan nhân quả giữa việc sử dụng thành phần Coenzym Q10 và rau ranh họ cải với tình trạng gây ra rối loạn đông máu và nguy cơ cao gây xuất huyết chảy máu dưới da do quá liều chống đông.

Nghiên cứu còn cho thấy những người bệnh sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K khi sử dụng thêm thực phẩm chức năng có chứa hoạt chất CoEnzymQ10 dễ gặp chỉ số INR cao và có nguy cơ biến chứng chảy máu nặng. CoQ10 là một hợp chất tan trong chất béo, là một thực phẩm bổ sung có chứa thành phần chính là Ubidecarenon còn được gọi là ubiquinone, đó là một coenzyme nội sinh có cấu trúc tương tự như vitamin K, Ubidecarenone có nhiều chức năng, trong đó nó là một thành phần thiết yếu của quá trình chuỗi vận chuyển điện tử và sản xuất năng lượng (ATP); Vì vậy CoQ10 có tác dụng chống oxy hóa rất hiệu quả và vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa năng lượng; Nó tham gia vào quá trình sản xuất năng lượng tế bào, trung hòa các gốc tự do đóng vai trò như một chất chống oxy hóa. Những đặc tính này giúp bảo vệ các tế bào và ngăn ngừa, hỗ trợ điều trị một số bệnh mãn tính. CoQ10 đã được chứng minh là giúp cải thiện sức khỏe tim mạch và điều chỉnh lượng đường trong máu, hỗ trợ phòng ngừa và điều trị ung thư và giảm chứng đau nửa đầu, nó cũng có thể làm giảm tổn thương oxy hóa dẫn đến mỏi cơ, tổn thương da và các bệnh về não và phổi. Việc bổ sung CoQ10 đơn độc hay kết hợp với các chất dinh dưỡng có thể ngăn ngừa hoặc hỗ trợ điều trị trong một số bệnh lý….Vì vậy sản phẩm này có nhiều lợi ích cho sức khỏe nên cũng được sử dụng khá phổ biến. Tuy nhiên đối với những người bệnh có sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K thì do Coenzyme Q10 có những đặc tính tương tự một vitamin do có cấu trúc giống vitamin K sẽ gây tương tác thuốc, khuyến cáo nên cẩn trọng và không nên dùng trong lúc điều trị thuốc chống đông kháng vitamin k vì rất dễ gây tình trạng rối loạn đông máu và nguy cơ cao biến chứng xuất huyết chảy máu [16], [17].

Nghiên cứu còn cho thấy những người bệnh sử dụng thực phẩm nhóm rau xanh họ cải khi đang dùng thuốc chống đông kháng vitamin K cũng dễ gặp chỉ số INR cao và cũng có nguy cơ biến chứng chảy máu nặng. Những nghiên cứu kinh điển chỉ ra rằng Vitamin K là một loại Vitamin được tìm thấy trong các loại rau lá xanh, bông cải xanh và cải Brussels. Một số người bệnh đã được tư vấn tránh rau họ cải nhưng họ lại không tìm hiểu thực tế những loại rau xanh nào là rau thuộc họ cải; Chúng ta cần lưu ý là một số rau như rau xà lách, rau Diếp,… thực tế cũng là thuộc họ cải [12]. Vì vậy, khi các Bác sĩ chỉ định và dược sĩ cung cấp thuốc chống đông kháng vitamin K cho người bệnh cũng cần tư vấn kỹ lưỡng những thực phẩm thuộc nhóm rau xanh họ cải, kể cả những thực phẩm khác có chứa thành phần Vitamin K. Mặt khác đáp ứng với thuốc chống đông còn liên quan đến chế độ ăn, thể tích nội mạch, thay đổi chuyển hóa thuốc, tương tác thuốc, tình trạng thiếu vitamin k, sự tuân thủ điều trị của người bệnh [12]. Vì vậy, việc đang uống thuốc chống đông máu, nên tránh dùng thực phẩm bổ sung có vitamin K.

Bảng 4: Phân tích đa biến các yếu tố bệnh lý kèm theo ảnh hưởng nguy cơ chảy máu

 

STT	Các yếu tố nguy cơ:	Tỉ suất chênh OR	95% CI	p
1	Tăng Huyết áp	4.07	0.91-18.32	0.074
2	Đái tháo đường	0.45	0.12-1.78	0.215
3	Suy tim	0.87	0.30-2.51	0.501
4	Suy Thận	3.64	1.17-11.32	0.027
5	Rung nhĩ	0.99	0.35-2.87	0.599
6	Bệnh lý van tim đã FT	0.85	0.27-2.73	0.516
7	Bệnh lý van tim chưa FT	0.86	0.29-2.51	0.499
8	Nhồi máu não	0.51	0.10-2.53	0.327
9	Bệnh tim thiếu máu cục bộ	1.29	0.45-3.72	0.418
10	Sten ĐMV	3.53	0.93-13.36	0.067
11	Nhồi máu cơ tim cũ	7.5	0.64-88.05	0.128
12	Basedow	1.4	0.25-7.91	0.505
13	Suy giáp	0.84	0.09-8.01	0.681
14	Cơ xương khớp có Sưng đau các khớp	3.52	1.19-10.47	0.022
15	Viêm dạ dày	2.89	0.92-9.14	0.066

Các bệnh lý như tăng huyết áp, BTTMCB, stent ĐMV, NMCT cũ, Basedow, viêm dạ dày đều có nguy cơ gây tăng khả năng nguy cơ xuất huyết khi dùng thuốc chống đông nhưng chưa có ý nghĩa thống kê (p> 0.05), có thể do cần có thống kê với cỡ mẫu lớn hơn nữa để khẳng định về vấn đề này.

Bên cạnh đó, những bệnh lý nền kèm theo như bệnh suy thận và cơ xương khớp là yếu tố nguy cơ rất rõ ràng làm tăng nguy cơ khả năng xuất huyết (OR >1) với OR lần lượt là OR = 3.64 và OR = 3.52, với p < 0.05.

Ở những người bệnh có bệnh lý suy thận kèm theo có thể ảnh hưởng đến nhiềm cơ quan trong cơ thể, người bệnh suy thận có thể có 2 nguy cơ cùng một lúc đối với vấn đề mạch máu đó là rất dễ bị hình thành huyết khối và kèm theo nguy cơ xuất huyết cao bởi vì suy thận khiến không đào thải được hết các chất độc nên những chất này sẽ bám vào thành mạch làm cho mạch máu bị tắc nghẽn từ đó gây nguy cơ huyết khối dẫn đến tăng nguy cơ đột quỵ, ngoài ra suy thận cũng dẫn đến một nghịch lý là vì suy giảm chức năng thận sẽ gây rối loạn chức năng mạch máu có thể dẫn đến xu hướng hình thành các vi mạch nhỏ xuất huyết làm tăng nguy cơ biến cố xuất huyết; Hơn nữa người bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) sẽ phải chịu các chiến lược chẩn đoán và biện pháp điều trị xâm lấn thường xuyên, chẳng hạn như tiếp cận mạch trung tâm và chạy thận nhân tạo (cộng với phải dùng heparin thường xuyên sau đó), cũng có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Xuất huyết có thể gặp chảy máu mũi, chảy máu chân răng, vết bầm tím dưới da, chảy máu đường tiêu hóa [3] [8] [10] [12].

Bằng chứng là từ nghiên cứu của tác giả Shah M và cộng sự (2014) tại đa trung tâm (Quebec và Ontato, Canada) cho thấy những người bệnh lọc máu sử dụng warfarin so với không sử dụng warfarin có liên quan đến nguy cơ đột quỵ chảy máu cao hơn có ý nghĩa thống kê (tỉ suất chênh OR là 1.44; khoảng tin cậy 95%, 1.13-1.85) [6]. Một nghiên cứu đoàn hệ trên 1671 người bệnh rung nhĩ đang chạy thận nhân tạo, Chan và cộng sự đã thống kê thấy nguy cơ bao gồm đột quỵ và tử vong cao hơn 1,9 lần khi sử dụng warfarin [6]. Trong một nghiên cứu khác, Wizemann và cộng sự đã báo cáo việc sử dụng warafin ở nhóm người bệnh rung nhĩ trên 75 tuổi (n=107) trải qua chạy thận nhân tạo có liên quan nguy cơ đột quỵ và tử vong cao gấp 2,2 lần [6]. Winkelmayer và cộng sự cũng đã tiến hành nghiên cứu thuần tập hồi cứu ở những người bệnh chạy thận nhân tạo có rung nhĩ thấy việc sử dụng warfarin có liên quan đến nguy cơ đột quỵ do xuất huyết cao gấp 2.4 lần [6]. Mặc dù các nguyên nhân rung nhĩ, bệnh lý van tim, suy tim rung nhĩ,… kể trên làm tăng đáng kể nguy cơ huyết khối và đột quỵ do thiếu máu cục bộ nên việc sử dụng thuốc chống huyết khối trong điều trị là cần thiết cùng với sự xuất hiện của các thuốc chống đông đường uống mới là thuận lợi trong điều trị vì có thể tăng cường lợi ích và giảm thiểu đáng kể các tác dụng phụ về chảy máu; Sử dụng thuốc chống đông (OACs) trên người bệnh suy thận thường là thuốc chống đông kháng vitamin K (VKAs) và chống đông đường uống trực tiếp (DOACs) [2] [9] [11]. Tuy nhiên cũng cần lưu ý là ở những người bệnh này có cả tác dụng có lợi và cả tác dụng bất lợi,

Ở những người bệnh có bệnh lý cơ xương khớp, khá nhiều người bệnh khi đang được điều trị với thuốc chống đông vào viện với biểu hiện sưng đau khớp kèm tình trạng rối loạn đông máu. Ngoài ra xu hướng chảy máu có thể là kết quả của việc những người bệnh có bệnh lý cơ xương khớp thường hay được sử dụng thuốc giảm đau chống viêm như kháng viêm không steroid…nên có thể làm tăng ngy cơ xuất huyết chảy máu khi phối hợp với thuốc chống đông máu [13]…. ở những người bệnh có dùng thuốc chống đông với nhiều người bệnh triệu chứng rối loạn đông máu không có biểu hiện xuất huyết hoặc biểu hiện không rõ ràng và có vẻ không điển hình như sưng đau các khớp chẳng hạn…[12], [13].

Người cao tuổi là nhóm người bệnh khá phức tạp và có khả năng mắc nhiều bệnh phối hợp. Việc quan tâm đến những bệnh lý kèm theo là hết sức quan trọng để đảm bảo rằng tất cả các yếu tố đều được tính đến khi hoạch định chiến lược điều trị với thuốc kháng vitamin K [8].

Và cuối cùng thì việc cần chỉnh liều và theo dõi sát trên lâm sàng trong quá trình điều trị của mỗi cá thể người bệnh cùng với kiểm soát chỉ số INR trong giới hạn an toàn khi điều trị và dự phòng chống huyết khối là vô cùng quan trọng, người bệnh cần được kiểm tra và theo dõi thường quy chức năng đông máu và cả chức năng thận trong quá trình theo dõi và điều trị.

4. KẾT LUẬN
   • Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu:

Độ tuổi trung bình của các đối tượng nghiên cứu phần lớn thuộc nhóm cao tuổi với độ tuổi trung bình là 65.65 ± 12.17 [33:85]. Nam giới chiếm 29/79 (36.7%) chiếm tỉ lệ thấp hơn so với nữ giới có 50/79 trường hợp (63.3%), p > 0.05.

Tỷ lệ BN có triệu chứng xuất huyết là 18/79 chiếm 22.8%. Chỉ số INR có giá trị trung bình là 5.88 ± 3.0 [3.02 – 23.95]. Mức độ INR > 5 chiếm tỷ lệ 41/79 (51.9%), còn nhóm có mức độ INR ≤5 chiếm 38/79 (48.1%), nhóm có chỉ số INR có nguy cơ gây rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết chảy máu cao hơn nhóm có chỉ số INR 5 với p < 0.0001.

Tỷ lệ NB sử dụng CoEnzym Q10 chiếm 25/79 (31.6%) tỷ lệ NB sử dụng dinh dưỡng rau xanh thuộc họ cải (turnip green) chiếm 28/79 (35.4%).

• Ảnh hưởng của các yếu tố đến nguy cơ chảy máu

Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ chảy máu, trong đó việc sử dụng thực phẩm bổ sung có chứa Coenzyme Q10 và thực phẩm dinh dưỡng rau xanh thuộc họ cải đều có thể gây ảnh hưởng biến loạn rối loạn đông máu và gây tăng nguy cơ xuất huyết chảy máu với tỉ suất chênh OR lần lượt là 5.28 (CI: 1.72-16.17) với p = 0.003 (< 0.001) và 2.99 (CI: 1.01-8.80) với p = 0.042 (< 0.05), sự khác biệt này là có ý nghĩa thống kê.

Ngoài ra, khuyến cáo cần thận trọng khi sử dụng thuốc kháng vitamin K trên nền những người bệnh có nhiều bệnh lý nền phức tạp đi kèm, đặc biệt ở những người bệnh có kèm theo bệnh suy thận và bệnh lý cơ xương khớp khi quá liều chống đông dễ có nguy cơ xuất huyết với tỉ suất chênh OR lần lượt là 3.64 (CI: 1.17-11.32) với p = 0.027 (< 0.05) và 3.52 (CI: 1.19-10.47) với p = 0.022 (< 0.05), sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Melissa Vos et al. (2012). Vitamin K2 Is a Mitochondrial Electron Carrier That Rescues Pink1 Deficiency. Science 336; 1306 (2012): 1-6.
2. Henry G. Watson, Trevor Baglin, Stuart L. Laidlaw et al (2001). A comparison of the efficacy and rate of response to oral and intravenous Vitamin K in reversal of over-anticoagulation with warfarin. British Journal of Hematology 2001; 115: 145-149.
3. Glultiero Palareti, Nicoletta Leali, Sergio Coccheri et al (1996). Bleeding complications of oral anticoagulation treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). The Lancet; 348 (9025): 423-428.
4. Sabine Eichinger (2016). Reversing vitamin K antagonists: making the old new again. American society of Hematology 2016; 1 (605): 605-611.
5. Steffel J., Verhamme P., Potpara TS., et al (2018). The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: excutive summary. European Society of Cardiology; Europace (2018) (00): 1-12.
6. Shah M., Tsadok MA., Jackevicius CA. et al (2014). Warfarin Use and the Risk for Stroke and Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Dialysis. Circulation; 129 (11): 1196-1203.
7. Connolly SJ., Ezekowitz MD., Yusuf S. et al (2009). Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. The New England Journal of Medicine. 361 (12): 1139 – 1151.
8. Aristides Koutrouvelis, Amr Abouleish, Alexander Indrikovs et al (2010). Case Scenario: Emerengency Reserval of Oral Anticoagulation. Anesthesiology 2010; 113: 1192-7.
9. Karen E Gunther, Gladys Conway, Linda Leibach et al (2004). Low-dose oral vitamin K is safe and effective for outpatient management of patients with an INR > 10. Thrombosis Research 2004; 113 (Issues 3-4): 205-209.
10. Hughes S., et al (2018). Atrial Fibrillation and Chronic Kydney Disease: A review of Options for Therapeutic Anticoaglulation to Reduce Thromboembolism Risk. Clinical Cardiology 2018.
11. Jongwa Lee, Byung Joon Kim, Euhye Kim et al (2019). Dissipation Kinetics and the Pre-Harvest Residue Limits of Acetamiprid and Chlorantraniiprole in Kimchi Cabbage Using Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. Molecules 2019; 24 (2616): 1-13.
12. O’Sullivan S.M., Galvin K., Heneghan C. et al (2018). Does daily consumption of vitamin K1 from cruciferous vegetables reach the circulation and the knee joint? Proceedings of the Nutrition Society (2018); 77 (OCE2): E68.
13. Michio K. and Eeshwaraiah B. (2010). Vitamin K2 in Electron Transport System: Are Enzymes Involved in Vitamin K2 Biosynthesis Promising Drug Targets? Molecules 2010; 15: 1531-1553
14. Estella D., Dallin D., Kevin F., et al. (2020). Prescribing and Safety of Direct-Ating Oral Anticoagulants Compared to Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation on Chronic Hemodialysis. Pharmacy 2020; 8 (37): 2-11.
15. Federica B., Maria C., Ramona N., et al. (2022). Role of Vitamin K in Chronic Kidney Disease: A Focus on Bone and Cardiovascular Health. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23 (5282): 1-16.
16. Domnica Fotino A, Angela Thompson-Paul M, Lydia Bazzano A. (2013). Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart failure: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 2013; 97: 268-275
17. Hua Q., Ming G., Hua C. et al. (2018). Effects of Coenzyme Q10 on Statin-Induced Myopathy: An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of the American Heart Association. 1-11.